روش جدیدی برای کشف سریع داروها
19 ژانویه 2017- گروهی از محققان موسسهی تحقیقاتی Scripps(TSRI) یک روش جدید چند منظوره ابداع کردهاند که میتواند مسیر کشف داروهای جدید و مطالعهی پروتئینها را تسریع کند.
با کمک این رویکرد جدید، محققان میتوانند بسرعت مولکولهای کوچکی را بیابند که بتوانند به صدها هزار پروتئین در محیط سلول متصل شوند. این مولکولهای کوچک که لیگاند نام دارند، میتوانند به ابزارهای مهمی برای مطالعهی چگونگی عملکرد پروتئینها در سلول تبدیل شوند و بر اساس این دانش محققان میتوانند داروهای جدیدی را ابداع کنند. این روش میتواند حتی بدون داشتن هیچ دانش قبلی از اهداف پروتئینی برای کشف مولکولهای لیگاندی که بتواند یک فرایند بیولوژیکی را مختل نماید، انجام گردد و بدین ترتیب دانشمندان میتوانند بسرعت پروتئینی را که لیگاند مربوط به آن متصل شده است، شناسایی کنند.
یکی از نویسندگان این مقاله دکتر Parker،دانشیار پژوهشی آزمایشگاه پرفسور Cravatt در TSRIمیگوید: این پلت فرم جدید نه تنها برای کشف داروها بلکه برای کشف جنبههای جدیدی از بیولوژی انسان قابل استفاده است. نتایج این تحقیق درمجلهی Cell منتشر شد.
یافتن لیگاندهایی جدید برای پروتئینهایی که تصور می شد غیرقابل هدفگیری هستند
حدود 25 هزار پروتئین در ژنوم انسان کد گذاری شدهاند اما لیگاندهای شناخته شده تنها برای ده درصد از این پروتئینها وجود دارند. بیولوژیستها مدتهاست که به دنبال ابزارهای بهتری برای بررسی این زمینهی ناشناخته از پروتئینها می باشند.
در این روش جدید، مجموعهای از مولکولهای کوچک که از لحاظ ساختاری متنوع هستند بنام fragments ساخته میشوند، هر یک از این لیگاندها بوسیله ی یک ترکیب شیمیایی ویژه، دچار تغییراتی میشوند که پس از اتصال به یک پروتئین با افینیتی متوسط، با تابش بسیار کوتاه نور UV، بطور دائمی به آن پروتئین متصل شوند. سپس دانشمندان می توانند ترکیب لیگاند- پروتئین را استخراج و آنالیز کنند. برای نشان دادن توانایی این روش، محققان کتابخانهی کوچکی از لیگاندهای نامزد شده را که ویژگیهای ساختاری آنها شامل بسیاری از ساختارهای موجود در داروها بود، تهیه کردند.
با استفاده از تنها 11 عدد از این لیگاندها و آزمایش آنها در سلولهای انسانی، محققان بیش از 2000 پروتئین مختلف را شناسایی کردند که به یک یا چند لیگاند متصل می شدند. این پروتئینهای متصل شده به لیگاند، جزو انواع مختلفی از پروتئینها بودند که شامل عوامل رونویسی نیز می شد. پیشتر تصور می شد که عوامل رونویسی غیر قابل اتصال به لیگاند هستند، و قابل هدفگیری توسط داروها نیستند. در واقع تنها 17 درصد از این پروتئین ها از طریق لیگاندها قابل شناسایی بودند. بر اساس پایگاه دادههای DrugBank، محققان از روشهای بیشتری برای شناسایی بسیاری از اندرکنشهای پروتئین- لیگاند یعنی محل اتصال این مولکولها به پروتئین، استفاده کردند.
لیگاندهای نامزد شده که معمولاً برای غربالگری محل بایندینگ به پروتئینها استفاده میشوند، آنقدر کوچک هستند که حتی با اتصال به پروتئین مذکور، قادر به ایجاد اختلال در عملکرد آنها نیستند اما محققان توانستند این لیگاندهای کوچک اولیه را (fragment) با روشهایی به مولکولهای بزرگتر و پیچیدهتری تبدیل کنند که قادر به ایجاد اندرکنشهایی با افینیتی بالاتر باشند و بتوانند عملکرد زوج پروتئینی خود را مختل کنند.
نوع جدیدی از غربالگری عملکردی
در آزمایشات نهایی، محققان TSRI با همکاری شیمیدان خود در موسسهی Bristol-Myers Squibb کتابخانهای متشکل از چند صد لیگاند پیچیدهتر ساختند، سپس پرفسور Saez و دکتر Galmozzi، این لیگاندها را برای یافتن هر پروتئینی که در فرایند بلوغ سلولهای چربی نقش دارد، آزمایش کردند. فرآیند بلوغ سلولهای چربی، فرآیندی است که منجر به کاهش حساسیت به انسولین شده و در نهایت میتواند به دیابت نوع 2 بیانجامد.
غربالگریهای عملکردی سنتی از این نوع، نمیتوانند پروتئینها یا مولکولهای دیگر را از طریق تأثیرات آنها در سلولها شناسایی کنند. اما با این روش جدید محققان نه تنها توانستند بسرعت لیگاندی بیابند که به شدت بلوغ ادیپوسیتها را تحریک می کرد، بلکه زوج متصل شونده به آنرا یعنی پروتئین "PGRMC2" را که تاکنون در مورد آن اطلاعات کمی در دست بود، شناسایی، استخراج و آنالیز کردند.
دکتر Parker میگوید: ما یک مسیر druggable(قابل هدف گیری توسط دارو) یافتهایم و بنظر می رسد ما در آینده اطلاعات بیولوژیکی زیادی را با کمک این روش کشف خواهیم کرد. با این روش می توانیم اطلاعات بسیار زیادی در مورد داروهای مناسب برای پروتئینهای انسانی بدست آوریم و تحقیقات در زمینهی بیولوژی پروتئین ها را سرعت بخشیم.
منبع:www.sciencedaily.com/releases/2017/01/170119125401.htm